Mutabilité de l'ADN (4)

Altérations liées à la chimie de l’ADN

 

Il y a appariement anormal impliquant les rares formes tautomériques des bases de l’ADN :

-         lorsque G ou T est sous sa forme énol à savoir C-OH (ce qui est très rare), une liaison s’établit entre les 2 bases G-T !

-         lorsque A ou C est sous sa forme imino à savoir NH (très rare), une liaison s’établit entre A-C

Ce sont des altérations qui sont très rares

 

Ce qui est beaucoup plus classique : la désamination

Les bases azotées qui ont un groupement amine le perdent spontanément.

Par exemple : Si la cytosine perd son groupement NH2 elle devient un uracile.

Ceci entraine des changements de nucléotides et donc des mutations.

 

Encore plus fréquent :

-         la dépurination : on perd environ 5500 bases puriques chaque jour par génome

-         la dépyrimidination : on perd environ 250 bases pyrimidiques par jour par génome.

 

 

Quand on perd une base, les mécanismes de réparation se mettent en place, en face d’un emplacement vide (2), l’ADN poly met toujours une adénine (3).

 

Altérations liées au métabolisme

 

Le métabolisme cellulaire produit des composés oxygénés réactifs : O2 H202 OH

Seul OH réagit avec l’ADN : thymine+OH = thymine glycol

                                 Guanine+OH =GO        = transversion

 

Altérations induites par irradiation

 

- Les radiations ionisantes induisent la formation de molécules excitées, de radicaux libres ou ionisés

Elles provoquent surtout la radiolyse de l’eau et les dérivés formés altèrent l’ADN.

-         les radiations ionisantes créent :

. des modifications des bases

. des modifications désoxyriboses

. des cassures simple brin

       . des cassures double brin

 

-         les radiations UV induisent la formation de dimères de pyrimidines, les dimères de pyrimidine de perturbent pas l’appariement des bases, mais entrainent une distorsion de la double hélice

-         les UV peuvent induire d’autres types de modifications de bases, des pontages ADN-ADN ou protéine-ADN, des cassures de brins.

-         La proportion des dimères de pyrimidines varie en fonction des génomes irradiés

Exemple : chez M.luteus 26%CC 55%CT 19%TT

            Chez coli       7%CC  34%CT 59%TT

-         Tous les sites de dimérisation ne sont pas équivalents

Exemple : la fréquence des dimères de thymine (TT) est 2 fois plus fréquente dans le site ATTA que dans le site ATTG.

 

Altérations induites par des composés chimiques

 

 

Il y a des molécules chimiques qui réagissent avec le DNA :

-Guerre chimique (ypérite)

-Chimiothérapie (cis-platine)

-Homologation de molécules (tests de génotoxicité)

 

a)     les agents alkylants

Composés électrophiles réagissant avec les groupements nucléophiles de l’ADN

 

b)    les agents de pontage

-         composés réagissant avec 2 cibles situées soit sur le même brin d’ADN (pontage intrachaine) soit sur chacun des brins de la double hélice (pontage interchaine)

Exemple : pont G-G entre les 2 chaines du DNA à cause du gaz moutarde

-         utilisés en chimiothérapie du cancer car ils bloquent la réplication et la transcription

-         délétion des pontages interchaine par sédimentation isopycnique : on utilise un marqueur radioactif qui se fixe au DNA qui a été en contact avec l’agent et on observe

 

 

 

 

c) composés activés par le métabolisme cellulaire

 

-         composés cytotoxique apolaire transformés en intermédiaires électrophiles (capables de réagir ac l’ADN) par les enzymes de détoxification. En effet au cours des réactions de détoxifications, on observe parfois la formation d’intermédiaires génotoxiques

Exemple : composé toxique (aflatoxine), qui par la détoxification donne l’aflatoxine-8,9-époxyde qui a pour cible la guanine.

-         les adduits (= modifications chimiques d’une base par liaison covalente) sur l’ADN sont détectés par des méthodes immunologiques et par chromatographie sur couche mince

 

d) Analogues de bases

 

Composés introduits dans l’ADN lors de la réplication.

Créer un site gratuit avec e-monsite - Signaler un contenu illicite sur ce site

×